Urząd Patentowy Rzeczpospolitej Polskiej przyznał naukowcom z Wydziału Biologii UG patent na wynalazek – „Inhibitory białka Hsp90 do zastosowania w leczeniu atopowego zapalenia skóry u ludzi”
– Wynalazek prof. Stefana Tukaja oraz współpracującego z nim doktoranta Krzysztofa Sitko, jest już chroniony patentem – informuje Katarzyna Gronowska – dyrektorka Centrum Transferu Technologii, które koordynowało proces ochrony własności intelektualnej ze strony Uniwersytetu Gdańskiego.
Atopowe zapalenie skóry (AZS) to jedna z najczęstszych przewlekłych chorób zapalnych skóry, która dotyka nawet 15–30% dzieci i 2–10% dorosłych na całym świecie. Choroba objawia się przede wszystkim uporczywym świądem, nadmierną suchością skóry oraz nawracającymi zmianami skórnymi – takimi jak zaczerwienienia, grudki, pęcherzyki czy drobne ranki. AZS wciąż pozostaje chorobą nieuleczalną, a dane epidemiologiczne wskazują, że liczba zachorowań systematycznie rośnie, zwłaszcza w dużych miastach. Choroba znacząco wpływa na jakość życia – utrudnia codzienne funkcjonowanie, może prowadzić do problemów ze snem, obniżonego nastroju, a nawet depresji. Leczenie AZS koncentruje się głównie na odbudowie prawidłowej bariery skórnej, łagodzeniu stanu zapalnego i uporczywego świądu, a także na przywracaniu naturalnej równowagi mikrobioty skóry. Mimo dostępności nowoczesnych terapii, wielu pacjentów wciąż nie uzyskuje trwałej poprawy ani pełnej satysfakcji z leczenia.
Dlatego naukowcy na całym świecie, w tym również zespół prof. Stefana Tukaja, podejmują się poszukiwania nowych strategii terapeutycznych.
– Jak działają istniejące lekarstwa?
W naszym wynalazku skupiliśmy się na wykorzystaniu dwóch już istniejących, komercyjnie dostępnych inhibitorów białka szoku termicznego Hsp90 – tanespimycyny (znanej również jako 17-AAG) oraz ganetespibu (STA-9090). Zostały one opracowane z myślą o pacjentach onkologicznych, a ich skuteczność jest obecnie oceniana w zaawansowanych badaniach klinicznych.
My natomiast postanowiliśmy sprawdzić skuteczność i bezpieczeństwo takiej terapii w badaniach podstawowych – zarówno na hodowlach komórkowych, jak i w badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem mysiego modelu atopowego zapalenia skóry (AZS).
Inhibitory Hsp90 nie niszczą samych białek Hsp90, lecz blokują ich funkcję opiekuńczą, czyli zdolność do stabilizowania i prawidłowego fałdowania innych białek. Hsp90 to niezwykle ważna rodzina białek odpowiedzialna za utrzymanie struktury i aktywności ponad 400 różnych białek komórkowych, w tym wielu kluczowych dla życia komórki. Z jednej strony są więc niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania organizmu, ale z drugiej – w pewnych sytuacjach patologicznych, na przykład w chorobach nowotworowych – mogą również chronić tzw. białka onkogenne, sprzyjające wzrostowi i rozwojowi guzów.
Okazuje się jednak, że zahamowanie aktywności Hsp90 może znaleźć zastosowanie także w chorobach nieonkologicznych, w tym w nieinfekcyjnych chorobach zapalnych. Zarówno nasze badania, jak i wyniki innych zespołów pokazują, że Hsp90 stabilizuje nie tylko białka onkogenne, ale również te zaangażowane w procesy zapalne. Ich zahamowanie prowadzi do destabilizacji białek odpowiedzialnych za utrzymywanie stanu zapalnego, a więc – mówiąc prościej – blokując Hsp90, „wyciszamy” mechanizmy podtrzymujące stan zapalny.
U osób z predyspozycjami genetycznymi oraz pod wpływem czynników środowiskowych przewlekła aktywacja tych procesów może prowadzić do rozwoju nieinfekcyjnych chorób zapalnych skóry, takich jak właśnie atopowe zapalenie skóry.
Nasze badania, realizowane dzięki wsparciu Narodowego Centrum Nauki (NCN), po raz pierwszy wykazały, że zarówno dootrzewnowa, jak i miejscowa (naskórna) aplikacja 17-AAG lub STA-9090 łagodzi objawy AZS w modelu zwierzęcym. Efekty terapii ocenialiśmy na wielu poziomach – m.in. przy użyciu zmodyfikowanej wersji skali SCORAD, stosowanej do oceny nasilenia choroby u pacjentów z AZS oraz w analizach histologicznych skóry pobranej od leczonych zwierząt.
Zastosowane inhibitory wykazały silne działanie przeciwzapalne – prowadziły do obniżenia poziomu cytokin typowych dla AZS (czyli białek odpowiedzialnych za pobudzanie układu odpornościowego) oraz ograniczały aktywność komórek uczestniczących w reakcji zapalnej, w tym eozynofili.
– A czym jest i jak działa wynalazek. Co jest jego przewagą, czym się wyróżnia?
Sądzimy, że opracowana przez nas terapia alternatywna lub uzupełniająca może stać się bezpieczną opcją leczenia AZS, szczególnie u pacjentów, którzy nie reagują na standardowe leczenie z wykorzystaniem miejscowo stosowanych inhibitorów kalcyneuryny lub kortykosteroidów.
Co więcej, biorąc pod uwagę obiecujące wyniki badań klinicznych z wykorzystaniem wspomnianych inhibitorów Hsp90 w terapii chorób nowotworowych, wydaje się, że ich naskórne zastosowanie będzie bezpieczne również u pacjentów z AZS, zwłaszcza tych obciążonych schorzeniami onkologicznymi – mówi prof. Stefan Tukaj.
-Jak przebiegały prace nad wynalazkiem, skąd inspiracja do rozpoczęcia badań nad znalezieniem lekarstwa na AZS?
Moja przygoda z białkami szoku termicznego, czyli białkami HSP, rozpoczęła się już w czasie studiów. W ówczesnej Katedrze Biochemii naszego wydziału, pod kierunkiem prof. Barbary Lipińskiej, realizowałem zarówno pracę magisterską, jak i doktorską – obie poświęcone właśnie tym białkom.
Krótko po doktoracie zająłem się badaniami nad białkami HSP u roślin, proponując ich wykorzystanie do monitorowania zanieczyszczeń środowiska wodnego pochodzenia antropogenicznego. Rok po obronie doktoratu, w 2011 roku, wyjechałem na staż podoktorski do Katedry Dermatologii Uniwersytetu w Lubece, gdzie przez kolejne trzy lata rozwijałem swoje zainteresowania naukowe, koncentrując się na roli białek Hsp90 w rozwoju autoimmunologicznych chorób pęcherzowych skóry.
Moje zainteresowanie białkami Hsp – w różnych kontekstach, ale przede wszystkim z perspektywy ich potencjalnych zastosowań terapeutycznych – dojrzewało więc przez wiele lat. W efekcie, wspólnie z moim doktorantem, Krzysztofem Sitko, który właśnie złożył swoją pracę doktorską, opracowaliśmy opisywany dziś wynalazek.
-Jakie działania są spodziewane, planowane, i konieczne w przyszłości.
Należy pamiętać, że nasze badania dotyczą etapu przedklinicznego – obejmującego obserwacje z wykorzystaniem modeli komórkowych i zwierzęcych. Na podstawie tych wyników możemy z dużym prawdopodobieństwem stwierdzić, że opracowana przez nas terapia jest bezpieczna i skuteczna w leczeniu AZS, jednak kolejnym niezbędnym krokiem musi być przeprowadzenie badań klinicznych. Tylko one pozwolą na ewentualne wprowadzenie takiego leku na rynek.
Jesteśmy jednak optymistami, ponieważ – jak już wspomniałem – bezpieczeństwo tych inhibitorów zostało wcześniej potwierdzone u pacjentów onkologicznych, u których stosowano je dożylnie i w znacznie większych dawkach. My natomiast uzyskaliśmy bardzo obiecujące wyniki, stosując te związki miejscowo, bezpośrednio na skórę, w dużo niższych stężeniach.
Notabene, sam przygotowałem formułę kremu zawierającego inhibitor Hsp90 i stosowałem ją na własnej skórze przez sześć tygodni, nie obserwując żadnych niepożądanych efektów. Należy jednak pamiętać, że nie cierpię na AZS, więc trudno przewidzieć, jak osoby zmagające się z tym schorzeniem mogłyby zareagować na taką terapię. Dlatego kolejnym, niezbędnym etapem są badania kliniczne, które pozwolą bezpiecznie ocenić skuteczność i tolerancję preparatu u pacjentów.
– Jakie są perspektywy komercjalizacji tego wynalazku?
Z uwagi na obiecujące wyniki badań przedklinicznych z wykorzystaniem wspomnianych inhibitorów białek Hsp90 – wcześniej stosowanych w terapii chorób nowotworowych, a także innego inhibitora Hsp90 testowanego doustnie u pacjentów z łuszczycą – istnieje realna szansa, że terapia naskórna oparta na tych związkach będzie bezpieczna i skuteczna również u pacjentów z AZS, zwłaszcza u osób, które mają dodatkowo wywiad onkologiczny.
Nasze rozwiązanie może w przyszłości stanowić alternatywę lub uzupełnienie obecnie stosowanych terapii, takich jak miejscowo podawane glikokortykosteroidy czy inhibitory kalcyneuryny. Choć leki te są szeroko stosowane i uznawane za stosunkowo bezpieczne, mogą powodować działania niepożądane przy długotrwałym stosowaniu, a u części pacjentów nie przynoszą zadowalających efektów terapeutycznych.
Oprac. ST, CTT UG
